장기간 구취로 고생하는 분들을 자주 대하게 됩니다. 이들은 대부분 치과진료를 받고, 이비인후과에서 코나 편도와 관련된 이상여부를 확인해보며, 내과도 들러 소화기관련 질환에 대한 검사를 받아보기도 하고, 한의원에서 위열에 대한 약을 복용한 경험을 갖고 있기도 하지요.
이렇듯 의심되는 냄새유발 인자에 대한 검사와 치료 후에도 냄새가 지속되는 경우이므로 혹시 생선냄새 증후군과 같은 대사질환은 아닌지 궁금해 하는 경우도 많습니다.

사실 생선냄새 증후군에 대한 의료정보는 많지 않은 편입니다. 국내에서는 보고된 관련 논문을 아직 접해 보지 못했고, 외국의 저널에서 단편적으로 몇몇 연구보고들을 읽을 수 있습니다. 이러한 몇 가지 연구보고를 여러분에게 소개하고자 합니다.

생선냄새 증후군

사람은 누구나 날숨 가운데 여러 종류의 물질 분자들이 포함되어 있다. 이 복잡한 물질 가운데는 공기 중에 잘 떠다니는 구조의 분자도 있고, 그렇지 않은 종류도 포함되어있다. 이 가운데 공기 중에 잘 떠다니는 휘발성 물질이 냄새를 일으키게 되며, 이 물질은 사람의 대사과정에서 개인의 유전적 성향, 섭취한 음식물, 스트레스 및 면역상태에 따라서 차이가 발생하게 된다.

그럼 생선냄새 증후군(Fish Odor Syndrome)이란 어떤 병일까? 이것은 Trimethylaminuria(TMAU)이라 불리는  일종의 대사 장애이다. trimethylamine(TMA)이 대사되지 않아서 타액이나 땀 중에 배출되어 불쾌한 생선 비린내와 함께 미각 및 후각 장애가 동반되어 나타나게 된다. 그러므로 구취뿐만 아니라 몸이나 소변 중에서도 불쾌한 냄새를 풍기게 된다. 냄새의 정도는 아주 심한 경우에서부터 가벼운 경우까지 다양하게 나타나고, 저농도에서는 생선 비린내 보다는 쓰레기 같은 악취로 느껴지기도 한다.
근래 Fish odor syndrome에 대한 보고가 점차 늘고 있는 추세로서, 일시적이거나 가벼운 경우까지 고려한다면 그 발병정도는 훨씬 많으리라 여겨진다.
전체 환자의 유병율을 추정할 수 있는 자료는 아니지만, 한가지 참고할 만한 자료가 있다. 필라델피아의 모넬연구소(Monell Chemical Sense Center / http://www.monell.org)의 Dr. Preti와  University of Pennsylvania의 의료진이 공동연구하여 발표한 논문에 의하면 미국 전역에서 구취나 체취와 관련하여 의뢰된 300여명의 피험자 가운데 102명이 TMAU와 관련된 검사에서 양성을 나타내었다고 보고하였다(남성23명, 여성79명). 

TMA는 질소화합물 가운데 하나로서, 저농도에서도 썩은 생선 냄새같은 코를 찌르는 악취를 풍기는 3족 지방성 아민(tertiary aliphatic amine)이다. 본래 TMA는 섭취한 음식물 가운데 주로 콜린(choline)과 같은 전구물질이 장내 미생물에 의하여 분해되어 생성된다. 정상적인 경우 생성된 TMA는 간에서 flavin-containing mono-oxygenase 3(FMO3) 효소의 작용으로 trimethylamine N-oxide(TMAO)로 전환되어 대부분 소변을 통하여 배출된다.

위의 그림은 우리 인체내에서 트리메칠아민의 발생과 대사과정을 간략히 나타낸 것이다.
먼저 섭취한 음식물의 대사과정에서 달걀, 간이나 내장 및 legumes(완두콩류)에서 콜린이 생성되며, 바다 물고기에서는  Trimethylamine-N-oxide가 만들어진다. 이들은 장내의 세균과의 대사를 통해서 trimethylamine이 생성된다.  정상적인 상태에서는 이 트리메칠아민이 간에서 대사되지만 앞서 설명한 몇 가지 원인에 의해서 대사가 이루어지지 않으면 땀, 소변 및 날숨을 통해서 배출되어 생선냄새와 같은 악취를 유발하게 되는 것이다.

생선냄새 증후군(TMAU)은 크게 두 가지 유형으로 나눌 수 있다.
첫째는 선천성 원인으로 FMO3 gene의 돌연변이로 TMA가 산화과정을 통하여 냄새나지 않는 대사산물인 TMAO로 전환되는 것이 줄어들어 발생하는 경우이다.
둘째는 이차적인 발생으로 TMA의 인체내 축적이 증가하여 발생하게 된다. 즉, 장내 미생물의 과잉증식으로 장내 섭취된 음식물가운데 콜린과 같은 전구물질로부터 TMA가 지나치게 생성되거나, 만성적인 간질환으로 FMO3 효소작용이 줄어들어 TMA가 인체내 과잉 축적되어 발생하는 경우이다. 그러므로 선천성 발병의 경우는 어려서부터 냄새와 관련된 증상이 나타나게 되며, 이차성의 경우는 발병과 관련된 다른 인자가 발견될 수 있다.

* 생선냄새 증후군의 분류
1) 선천적 유전성(Primary genetic)
2) 후천적/바이러스 감염(Acquired/Viral infection)
3) 일시적 월경(Transient menstruation)
4) 전구물질의 과잉축적(Precursor overload)

최근 생선냄새 증후군과 관련된 몇 가지 연구 결과들을 접할 수 있다. 이 가운데 발생 원인과 관련된 연구는 첫째는 유전, 호르몬, 억제 화학성분 등의 영향으로 정상 효소 활성의 기능이상과 관련된 것이고, 둘째는 TMA의 식이 전구물질이 과잉 축적되거나 장내 미생물의 변이와 같은 TMA의 축적과 관련된 것이다. 그 밖에 바이러스성 간염을 앓고 난후, 유아들의 특정 보조식후, 여성의 월경과 관련된 경우 및 일시적 발생의 예 등 다양한 사례가 보고되고 있다.

인체내 TMA의 과잉 생성은 여러 가지 요소의 상호작용과 관련되어 있기 때문에 냄새의 정도는 아주 고약한 비린내에서 가벼운 경우까지 다양하게 나타나며, 어떤 경우에는 일시적이기도 하다. TMA의 정도가 높을 때 휘발성 화합물은 소변, 땀, 호흡 및 체액 등의 몇 가지 경로를 통해 몸에서 배출되며, 썩은 생선내를 느끼게 한다. 그러나 그 정도가 낮으면 금방 본 미지근한 소변이나 따듯한 입김 중에서만 느껴질 것이다. 또한, TMAU 환자군이  비TMAU군보다 구강내 냄새를 일으키는 주요 물질인 휘발성 황화합물의 농도가 높은 것은 아닌 것으로 확인되었다. 그러므로 구강내 VSC의 농도가 높지 않고 구강외 원인이 없는 경우의 구취 환자들 중에는 가벼운 생선냄새 증후군의 가능성이 있음을 고려해야 한다.

진단을 위해서는 소변 가운데 TMA와 TMAO의 농도를 가스 크로마토그라피(gas chromatography)를 이용하여 측정 비교하는 방법이 있다. 이 때 Gas chromatography의 검출기는 flame thermoionic detector를 이용한다. 한편, GC의 단점을 보완하기 위한 NMR(nuclear magnetic resonance) spectroscopy를 이용한 검사법이 이용될 수 있는 것으로 알려져 있다.
앞서 언급한 Dr. Preti는 2007년 발표한 최근 연구에서 피험자의 타액중의 TMA를 정량적으로 검출하기 위하여 SPME-GC/MS를 이용하였고, FMO3 유전자 시퀸스 분석도 더불어 시행하여 TMAU의 진단에 할용하였다.

정상인에게서 FMO3 효소의 대사 능력은 95% 이상의 TMA를 TMAO로 변환시킬 수 있다. 그래서 일반적으로 TMA를 TMAO로 변환시키는 FMO3의 대사 능력이 90% 이하일 경우 TMAU를 앓고 있는 것으로 간주한다. 그 외에 직접 FMO3 유전자검사(DNA sequence analysis of exons 1-9 of FMO3 gene)를 실시할 수 도 있을 것이다.

치료는 몇 가지 실험적인 시도가 이루어지고 있다. 섭취한 음식물이 장내 세균총(gut flora)의 대사과정에서 발생하는 TMA를 흡착하기 위하여 활성 숯(activated charcoal)이나 장내 TMA와 같은 아민류와 결합하는 copper chlorophyllin을 복용하는 방법이 보고되었다. 호카이도 대학의 야마자키(Yamazaki)와 그의 동료는 생선냄새의 전형적인 증상이 있고 소변중의 TMA농도가 높은 TMAU 환자들을 대상으로 임상시험을 실시하였다. 한 시험군에게는 활성숯(active charcoal) 타블릿(250mg×3)을 하루 2회씩 10일간 투여하였고, 다른 시험군에는 copper chlorophyllin 타블릿을 하루 3회 3주간 투여하였다. 투여 후 가스 크로마토크라피를 이용하여 소변중의 TMA와 TMAO의 농도를 각각 측정하였다. 실험 결과, 두군 모두 투여 중 소변의 free TMA의 농도가 떨어진 반면 TMAO의 농도가 높아지어 TMAU 환자들의 삶의 질을 향상시켜주는 긍정적인 효과가 있었다고 주장하였다.
또한, 항생제를 이용한 장내 세균총 치료의 방법도 소개되었다. 즉, Fraser-Andrews와 그의 동료들은 TMAU 환자에 대한 임상증례를 보고하였다. TMAU 환자는 57세의 여자로서 어려서부터 역겨운 생선 비린내의 체취를 호소하였다. 그러한 냄새는 스트레스, 과로나 생선, 계란 및 초코렛을 먹었을 때 심해진다고 하였으나, 진찰시 진료진은 느낄 수 없었으며 특히 전형적인 생선 냄새는 감지되지 않았다. GC 및 유전자 검사를 시행하고, 담즙산 호기검사 등을 통하여 장내 세균의 과잉 증식을 확인한 후, 항생제(metronidazole과 neomycin)를 2주간 투여하여 일시적으로 증상이 완화되었다. 저자들은 지속적인 식이조절과 몇 개월마다 한 번씩 항생제를 투여하는 것이 도움이 될 수 있다고 하였다.
저자도 구취클리닉을 통해서 몇몇 의심되는 환자들을 대한 경우가 있었다. 하지만, 우리나라의 의료체계의 문제점과 연구장비의 미비로 체계적인 임상보고를 하지 못한 점이 아쉽다. 단지, 이러한 의심환자들을 치료하는 과정에서 느낀 것은 한약재를 이용하여 장내 환경을 개선하기 위한 치료방법이 제한적이나마 효과적인 대책이 될 수 있다는 것이다.